Studium<\/p>\n
Chemie Diplom an der RWTH Aachen<\/p>\n
Schwerpunkte: Organische und Makromolekulare Chemie.<\/p>\n
Promotion<\/p>\n
Totalsynthese von (+)-3-Oxacarbacyclin mittels asymmetrischer Olefinierungs- und Deprotonierungs-Reaktionen<\/p>\n
Die Ergebnisse sind ausf\u00fchrlich in Liebigs Annalen 1997, 2419-2431, 2433-2441, Eur. J. Org. Chem. 1998, 805-826 oder in meiner Doktorarbeit „Totalsynthese von (+)-3-Oxacarbacyclin mittels asymmetrischer Olefinierungs- und Deprotonierungs-Reaktionen, Rainer Karl Ludwig Ossenkamp, RWTH Aachen, 1997 nachzulesen.<\/p>\n
Auszug aus der Doktorarbeit:<\/p>\n
Zusammenfassung<\/p>\n
Ausgehend vom prochiralen Monoketon 29 erhielt man 3-Oxacarbacyclin (28) mit einer Gesamtausbeute von 1.5 % \u00fcber 18 Stufen. Die wichtigen Syntheseschritte mit Ausbeuten und Selektivit\u00e4ten sind in der Abb. 72 dargestellt.<\/p>\n
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Abb. 72: Totalsynthese von 3-Oxacarbacyclin (28).<\/p>\n
Ein wesentlicher Schwerpunkt bestand in der Optimierung der Stereoselektivit\u00e4t und Ausbeute der beiden ma\u00dfgeblichen Schl\u00fcsselschritte dieser Totalsynthese – die asymmetrische HWE-Reaktion und die asymmetrische Deprotonierung zur stereoselektiven Einf\u00fchrung der a- und w-Seitenkette.<\/p>\n
Dazu wurden 5 chirale Phosphonate dargestellt, mit denen man unter verschiedenen Reaktionsbedingungen HWE-Reaktionen mit dem Monoketon 29 durchf\u00fchrte (Abb. 73). Mit den Phosphonaten 43, 46 und 40 erhielt man das Olefin 59, mit dem Phosphonat 52 das Olefin 67 und mit dem Phosphonat 21 das Olefin 66, das bis auf eine zus\u00e4tzliche CH3-Gruppe am Cyclohexanring dem Olefin 67 gleicht.<\/p>\n
Zur Untersuchung der HWE-Reaktion wurden bei der Darstellung des Olefins 59 der Enantiomeren\u00fcberschu\u00df und die Ausbeute f\u00fcr verschiedene Reaktionstemperaturen und -zeiten ermittelt. Entsprechend wurden f\u00fcr die Olefine 67 und 66 der Diastereomeren\u00fcberschu\u00df und die Ausbeute bestimmt. Au\u00dferdem wurde der Einflu\u00df der Konzentration der Phosphonate 52 und 21, der Zus\u00e4tze (LiCl, TMEDA, ZnCl2) und des L\u00f6sungsmittels (THF, Toluol) auf das Reaktionsergebnis untersucht. Das f\u00fcr das jeweilige Phosphonat beste Resultat ist in Abb. 73 angegeben.<\/p>\n
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Abb. 73: Chirale Phosphonate zur HWE-Reaktion am Monoketon 29 und dabei erhaltener Enantiomeren\u00fcberschu\u00df bzw. Diastereomeren\u00fcberschu\u00df.<\/p>\n
Zur Untersuchung der asymmetrischen Deprotonierung stellte man 5 chirale Amine her, mit denen man zuerst am Monoketon 29 – als Modellverbindung f\u00fcr Keton 72 – unter verschiedenen Reaktionsbedingungen die Reaktion optimierte (Abb. 74). Nach der Deprotonierung erhielt man durch Abfangreaktion mit Formaldehyd (monomer) das b-Hydroxyketon 108. Durch Variation der Reihenfolge, der Konzentrationen und der Zeitabst\u00e4nde bei der Zugabe der Reagenzien zum Monoketon 29 (Base, Zus\u00e4tze, Formaldehyd), der Ver\u00e4nderung der Zus\u00e4tze (LiCl, LiBr) und der Reaktionstemperatur konnte man den Einflu\u00df der einzelnen Reaktionsparameter bestimmen. Au\u00dferdem lie\u00df sich die Enantioselektivit\u00e4t der asymmetrischen Deprotonierung eindeutig auf eine kinetische Steuerung zur\u00fcckf\u00fchren. Die bei der Darstellung des Hydroxyketons 108 jeweils besten Ergebnisse der Basen 79, 85, 84, ent-36 und 19, die f\u00fcr den Einsatz in die Deprotonierungsreaktion zuvor mit BuLi lithiiert wurden, sind in Abb. 74 aufgef\u00fchrt.<\/p>\n
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Abb. 74: Chirale Amine zur asymmetrischen Deprotonierung des Monoketons 29 und der jeweilige, erhaltene Enantiomeren\u00fcberschu\u00df des b-Hydroxyketons 108.<\/p>\n
Die optimierten Reaktionsbedingungen wurden auf die Totalsynthese \u00fcbertragen. Dabei lief die HWE-Reaktion mit dem 8-Phenylnormentholphosphonat 52 mit einem de-Wert von 91 %, aber die asymmetrische Deprotonierung mit dem Bis(phenylethyl)amin 19 nicht wie erwartet mit einem de-Wert von 90 % sondern nur 82 % ab, was auf eine erh\u00f6hte W\u00e4rmet\u00f6nung bei der Lithiumamidzugabe aufgrund des vergr\u00f6\u00dferten Reaktionsansatzes zur\u00fcckzuf\u00fchren ist.<\/p>\n
Durch Abtrennen der Diastereomeren lie\u00df sich das 3-Oxacarbacyclin (28) aber diastereomerenrein mit einem ee-Wert von > 99.4 % darstellen. Die Absolutkonfiguration von 28 stimmt mit der vom Prostacyclin (1) \u00fcberein und wurde durch Drehwertvergleich einer Zwischenstufe der Totalsynthese best\u00e4tigt.<\/p>\n
Parallel zum Syntheseverlauf, beginnend mit der a-Seitenkette, wurde die Synthese von 3-Oxacarbacyclin (28), beginnend mit der w-Seitenkette, untersucht (Abb. 75). Aufgrund der Stabilit\u00e4t der Ketalschutzgruppe wurde die selektive Oxidation des Diols 113 mit TEMPO (115) im Gegensatz zum Diol 112 mit befriedigender Ausbeute durchgef\u00fchrt. Die lediglich 5 Syntheseschritte – ausgehend vom Monoketon 29 – zur Einf\u00fchrung der w-Seitenkette lie\u00dfen sich pr\u00e4parativ in 3 Eintopfreaktionen zusammenfassen. Der anschlie\u00dfende Aufbau der a-Seitenkette wurde von Vaulont untersucht.<\/p>\n
Auf diesem alternativen Syntheseweg werden Schutzgruppenoperationen auf ein Minimum begrenzt, wodurch der Syntheseaufwand verringert und die Ausbeute gesteigert werden kann. Die erh\u00f6hten Verluste durch schlechtere Ausbeuten bei asymmetrischer Deprotonierung mit anschlie\u00dfender Aldolreaktion und selektiver Oxidation sind am Anfang der Synthese leichter als nach Einf\u00fchrung der a-Seitenkette zu akzeptieren. Insgesamt sollte diese Syntheseroute deshalb ein interessanter Gegenvorschlag zur oben beschriebenen Totalsynthese sein, so da\u00df weitere Optimierungen w\u00fcnschenswert erscheinen.<\/p>\n
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Abb. 75: Einf\u00fchrung der w-Seitenkette zur alternativen Totalsynthese von 3-Oxacarbacyclin (28).<\/p>\n<\/div>